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QTc-Intervall-Verlängerung

Zahlreiche Medikamente beeinflussen die Repolarisation des Herzens, was im EKG durch ein verlängertes QT-Intervall zum Ausdruck kommt. Dieses ist abhängig von der Herzfrequenz, da es üblicherweise bei schnellerer Herzfrequenz verkürzt und bei langsamerer Herzfrequenz verlängert ist. Daher muss zunächst eine Herzfrequenz-Korrektur des QT-Intervalls (QTc) durchgeführt werden. Die mittlere QTc-Länge beträgt bei Gesunden circa 400 Millisekunden (ms).

Während bei Frauen eine maximale Länge von 460 ms und bei Männern von 450 ms noch als normal betrachtet wird, gelten QTc-Intervalle über 500 ms als deutlicher Risikofaktor. Im klinischen Alltag führt die QT-Verlängerung häufig zur Verunsicherung, da sie in seltenen Fällen lebensbedrohliche polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmien, sogenannte Torsade de pointes (TdP), zur Folge haben kann. Diese Arrhythmien können sich in wiederholten Synkopen und Anfällen von Unwohlsein äußern; in seltenen Fällen können sie aber auch zu plötzlichem Herztod durch Kammerflimmern führen.

Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte insbesondere bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.B. Alter > 65 Jahre, vorbestehende Herzerkrankung, Bradykardie, weibliches Geschlecht, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, hohe Wirkstoffkonzentration sowie Komedikation mit ebenfalls repolarisationsverlängernder Wirkung) vor der Verschreibung aller Psychopharmaka eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt und die Anwendung gegebenenfalls durch regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrollen überwacht werden.

Weiterführende Literatur:
Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes.
Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41):687-93

Cytochrom-P450: Enzyme des Phase-I-Metabolismus

Für den oxidativen Phase-I-Metabolismus sind mischfunktionelle Monooxygenasen verantwortlich. Sie sind in der Membran des endoplasmatischen Reticulums verankert und werden als Cytochrom-P450-Enzyme bezeichnet. Der Name leitet sich davon her, dass das Cytochrom im reduzierten Zustand und nach Begasung mit CO ein Differenzspektrum mit einem Absorptionsmaximum bei 450 nm zeigt. Die Cytochrom-P450-Enzyme kommen ubiquitär vor, in Bakterien, Pflanzen und Tieren. Das Cytochrom-P450-Enzymsystem hat dabei die Aufgabe, fettlösliche Stoffe in wasserlösliche umzuwandeln, um sie besser ausscheiden zu können.

Nahezu 500 Cytochrom-P450-Gene sind bisher bekannt. Die Einteilung in Genfamilien, Subfamilien und Isoformen erfolgt aufgrund der Sequenzhomologie. Als Abkürzung für Cytochrom P450 wird dabei CYP verwendet. Beim Menschen sind bisher über 50 unterschiedliche funktionelle CYP-Gene identifiziert worden. Die für den Arzneimittelstoffwechsel relevanten 12 Isoformen gehören den 7 Subfamilien der Genfamilien 1, 2 und 3 an (siehe Graphik).

Die Leber ist das Organ mit dem höchsten P450-Enzym-Gehalt, sie enthält 90 bis 95 % des gesamten P450. Mit ca. 30 % ist CYP 3A4 das wichtigste Enzym. Mehr als die Hälfte aller therapeutisch eingesetzten Arzneistoffe sind CYP-3A4-Substrate. Charakteristisch für die am Arzneimittelmetabolismus beteiligten CYP-Enzyme ist ihre breite Substratspezifität, so dass Arzneistoffe mit sehr unterschiedlicher chemischer Struktur durch ein und dasselbe Enzym verstoffwechselt werden. Häufig ist ein Arzneistoff bzw. sein Metabolit auch gleichzeitig Inhibitor oder Induktor von einem oder mehreren P450-Enzymen.

Frei von CYP-450-Interaktionen sind naturgemäß alle Arzneistoffe, die bereits in wasserlöslicher Form vorliegen, wie z.B.  Milnacipran, Histamin oder auch die Misteltherapie.

Cave! Hypericum (Johanniskraut) Präparate sind Induktoren für viele CYP-Enzyme und können daher die Wirkung von CYP-abhängigen Arzneimittel empfindlich stören. Da viele Hypericum-Präparate rezeptfrei erhältlich sind, empfiehlt es sich, die Patienten eindringlich davor zu warnen!

Die P-gp-Pumpe

P-gp (Permeability glycoprotein 1) wird auch als MDR-1 (Multidrug-Resistance-Protein1) oder als ABCB1 (ATP-binding cassette sub-family B member 1) bezeichnet. Es ist ein Protein der Zellmembran, besonders des Darmepithels, und gehört zur Familie der ABC-Transporter. Seine Aufgabe ist es, aktiv, also unter ATP-Verbrauch, Fremdstoffe (Xenobiotika) aus der Zelle zu schleusen. Solche Proteine werden auch als Effluxpumpen bezeichnet. Während dieser Entgiftungs-Vorgang teilweise erwünscht ist, z.B. im Darm, so ist er auch verantwortlich für die Problematik der Multi Drug Resistance (MDR). Dieses Phänomen wurde als erstes an Tumorzellen beobachtet, die im Laufe der Behandlung eine Resistenz gegenüber den eingesetzten Chemotherapeutika entwickelten. Schuld daran ist eine spezielle Gruppe von Proteinen (Multidrug Resistance-Related Proteins), die das Chemotherapeutikum sofort wieder aus der Tumorzelle herauspumpen. Zahlreiche Arzneistoffe sind Substrate von P-gp, einige können das Protein auch hemmen oder induzieren. Wobei eine Hemmung zu erhöhter Konzentration und damitzu erhöhter Toxizität führt, eine Induktion hingegen beschleunigt die Ausscheidung bis hin zur Wirkungslosigkeit.

Keine Wechselwirkungen im CYP-System mit Antidepressiva

Alkylierende Mittel
Busulfan (Busilvex®)
Chlorambucil (Leukeran®)
Melphalan (Alkeran®)
Temozolomid (Temodal®)

Antimetabolite
Azacitidin (Vidaza®)
Cladribin (Litak®)
Clofarabin (Evoltra®)
Cytarabin (Alexan®, DepoCyte®)
Decitabin (Dacogen®)
Fludarabin (Fludara®)
Fluorouracil (Generika)
Gemcitabin (Gemzar®)
Mercaptopurin (Puri-Nethol®)
Methotrexat (Generika)
Nelarabin (Atriance®)
Pemetrexed (Alimta®)
Raltitrexed (Tomudex®)
Tioguanin (Generika)

Monoklonale Antikörper
Bevacizumab (Avastin®)
Blinatumomab (Blincyto®)
Catumaxomab (Removab®)
Cetuximab (Erbitux®)
Denosumab (Xgeva®)
Dinutuximab (Unituxin®)
Ipilimumab (Yervoy®)
Necitumumab (Portrazza®)
Nivolumab (Opdivo®)
Obinutuzumab (Gazyvaro®)
Ofatumumab (Arzerra®)
Panitumumab (Vectibix®)
Pertuzumab (Perjeta®)
Ramucirumab (Cyramza®)
Rituximab (MabThera®)
Trastuzumab (Herceptin®)

Platinhaltige Verbindungen
Carboplatin (Generika)
Cisplatin (Generika)
Oxaliplatin (Eloxatin®)

Zytotoxische Antibiotika
Bleomycin (Generika)
Mitomycin C (Generika)
Mitoxantron (Ebexantron®)

Sonstige Antineoplastika
Aflibercept (Zaltrap®)
Asparaginase (Erwinase®)
Hydroxycarbamid (Litalir®)
Topotecan (Hycamtin®)
Talimogene Laherparepvec
(Imlygic®)
Tretinoin (Vesanoid®)

Endokrine Therapien
Buserelin (Suprefact®)
Fulvestrant (Faslodex®)
Goserelin (Zoladex®)
Leuprorelin (Enantone®,
Sixantone®,
Trenantone®)
Triptorelin (Decapeptyl®)

Immunstimulantien
Filgrastim (Neupogen®)
Lenograstim (Granocyte®)
Lipegfilgrastim (Lonquex®)
Pegfilgrastim (Neulasta®)
Aldesleukin (Proleukin®)
BCG-Impfstoff (OncoTice®)
Glatirameracetat (Copaxone®)
Immunocyanin (Immucothel®)
Mifamurtid (Mepact®)
Plerixafor (Mozobil®)
Tasonermin (Beromun®)
 

Bisphosphonate
Aledronsäure (Fosamax®)
Clodronsäure (Bonefos®)
Ibandronsäure (Bonviva®)
Pamidronsäure (Aredia®)
Risedronsäure (Actonel®)
Zoledronsäure (Zometa®)

 

Sonstige Arzneimittel
Romiplostim (Nplate®)
Darbepoetin alfa (Aranesp®)
Epoetin alfa (Erypo®)
Epoetin beta (Neorecormon®)
Folinsäure (Generika)
Rasburicase (Fasturtec®)
Misteltherapie (Helixor®, Iscador®)

 

Wechselwirkungen: Bekannte CYP 3A4-Hemmer

Azol-Antimykotika
Fluconazol (Diflucan®)
Isavuconazol (Cresemba®)
Itraconazol (Sporanox®)
Ketoconazol (—)
Miconazol (—)
Posaconazol (Noxafil®)
Voriconazol (Vfend®)

Makrolide
Clarithromycin (Klacid®)
Erythromycin (Generika)
Josamycin (Josalid®)
Telithromycin (Ketek®)

Onkologika
Dasatinib (Sprycel®)
Idelalisib (Zydelig®)
Imatinib (Glivec®)
Nilotinib (Tasigna®)

Protease-Inhibitoren
Atazanavir (Reyataz®)
Boceprevir (Victrelis®)
Cobicistat (Tybost®)
Darunavir (Prezista®)
Fosamprenavir (Telzir®)
Indinavir (Crixivan®)
Lopinavir (Kaletra®)
Nelfinavir (Viracept®)
Ritonavir (Norvir®)
Saquinavir (Invirase®)
Telaprevir (Invico®)

Andere
Amiodaron (Sedacoron®)
Aprepitant (Emend®)
Bromocriptin (Parlodel®)
Chloramphenicol (—)
Ciclosporin (Sandimmun®)
Cimetidin (Generika)
Diltiazem (Generika)
Dronedaron (Multaq®)
Fluvoxamin (Floxyfral®)
Grapefruit(saft)
Mifepriston (Mifegyne®)
Netupitant (Akynzeo®)
Piperaquin (Eurartesim®)
Stiripentol (Diacomit®)
Verapamil (Isoptin®)

Wechselwirkungen: Bekannte CYP 3A4-Induktoren

Antibiotika
Rifabutin (Mycobutin®)
Rifampicin (Rifoldin®)
Rifapentin (—)
Tedizolid (Sivextro®)

Antiepileptika
Carbamazepin (Tegretol®)
Oxcarbazepin (Trileptal®)
Phenobarbital (—)
Phenytoin (Epanutin®)
Primidon (Mysoline®)

Antivirale Mittel
Efavirenz (Atriplia, Stocrin®)
Etravirin (Intelence®)
Nevirapin (Viramune®)

Corticosteriode
Dexamethason (Fortecortin®)
Methylprednisolon (Solumedrol®)
Prednisolon (Aprednisolon®)
Prednison (Lodotra®)

Andere
Bosentan (Tracleer®)
Enzalutamid (Xtandi®)
Johanniskraut (Jarsin®)
Mitotan (Lysodren®)
Vinblastin (Velbe®)

Wechselwirkungen: Bekannte P-gp-Substrate

Acenocoumarol
Afatinib
Aliskiren
Amisulprid
Apixaban
Aripiprazol
Atorvastatin
Bilastin
Bromocriptin
Buprenorphin
Carvedilol
Ceritinib
Chinidin
Chinin

Citalopram
Clopidogrel
Colchicin
Dabigatran
Daclatasvir
Dapagliflozin
Daunorubicin
Dexamethason
Digitoxin
Digoxin
Domperidon
Edoxaban
Eletriptan
Erlotinib
 

Escitalopram
Etoposid
Everolimus
Ezetimib
Fexofenadin
Fidaxomicin
Hydrocortison
Linagliptin
Loperamid
Lovastatin
Mefloquin
Metformin
Metildigoxin
Morphin
 

Nelfinavir
NIlotinib
Nintetanib
Ondansetron
Paclitaxel
Paliperidon
Paritaprevir
Paroxetin
Pazopanib
Phenytoin
Prednison
Quetiapin
Ranolazin
Risperidon
 

Sertralin
Simeprevir
Sirolimus
Sofosbuvir
Tacrolimus
Telaprevir
Tolvaptan
Topotecan
Trospium
Venlafaxin
Verapamil
Vincristin
Vindesin
Vismodegib

Wechselwirkungen: Bekannte P-gp-Hemmer

Amiodaron
Atorvastatin
Azelastin
Azithromycin
Candesartan
Carvedilol
Chinidin
Chinin
Chloroquin

Ciclosporin
Clarithromycin
Daclatasvir
Diosmin
Dipyridamol
Dronedaron
Eliglustat
Erythromycin
Fenofibrat

Fentanyl iv
Fluconazol
Fentanyl iv
Fluconazol
Fluoxetin
Flupentixol
Grapefruit
Itraconazol
Ketoconazol
Lapatinib
Lomitapid

Lopinavir
Lovastatin
Loxapin
Mefloquin
Nitrendipin
Omeprazol
Paroxetin
Propafenon
Propranolol

Ranolazin
Ritonavir
Roxithromycin
Saquinavir
Simvastatin
Tamoxifen
Telaprevir
Vandetanib
Verapamil

Wechselwirkungen: Bekannte P-gp-Induktoren

Johanniskraut
Lopinavir
Rifampicin
Tedizolid

Literatur, Quellen & Links

Literatur:

  • Katon JW. Dialogues Clin Neurosci. 2011; 13 (1): 7 – 23
  • Laoutidis ZG et al. BMC Psychiatry 2013; 13: 140
  • Miguel C., Albuquerque E. Pharmacology 2011; 88: 333 – 9
  • Ostuzzi G et al. Cochrane Reviews 2015, Issue 6. Art. No.: CD011006
  • Pinquart M et al. Psychol Med. 2010; 40 (11): 1797 – 810
  • Smith HR. Oncology Letters 2015; 9: 1509 - 14
  • Voican CS et al. Am J Psychiatry 2014; 171: 404 – 15

Weitere Quellen:

  • Austria Kodex, Fachinformationen, Stand Jänner 2016, ergänzt werden diese Angaben durch ausgewählte Literatur:
  • Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke (Hrsg.) „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“ 11. Auflage, Urban & Fischer 2013
  • Benkert, Hippius „Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie“ 10. Auflage, Springer 2015
  • Rothenhäusler, Täschner „Kompendium Praktische Psychiatrie“ 2. Auflage, Springer 2013
  • Wynn, Oesterheld, Cozza, Armstrong ”Clinical Manual of Drug Interaction – Principles for Medical Practice“ 2009 American Psychiatric Publishing, Inc.

Links: